Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue (anche in piccole quantità) si coagula all’interno di un vaso sanguigno, aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.

Nella maggior parte dei casi si tratta di difetti o alterazioni di uno o più fattori della coagulazione del sangue. La coagulazione è un processo molto complesso che prevede l’intervento in successione di molti fattori (proteine) diversi. Si tratta di un evento a cascata, una specie di reazione a catena. I geni, oggi noti, di suscettibilità alla trombosi sono delle varianti geniche (mutazioni puntiformi ad un singolo nucleotide) che presentano una tale frequenza nella popolazione da essere considerate delle varianti polimorfiche.

I geni in considerazione sono quelli relativi al Fattore V di Leiden, al Fattore II della coagulazione (Protrombina) ed il gene MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi).

Altri geni sono stati associati a stati trombotici, tra i quali:

►  Fattore XIII

Uno stato di omozigosi per un particolare polimorfismo del gene del Fattore XIII, consistente in transizione G->T a livello dell’esone 2 del gene, con conseguente variazione aminoacidica leucina-> valina a livello del codone 34, che è molto prossimo al sito di attivazione della trombina, è stata associata ad un aumento elevato dell’attività di questo enzima. La presenza di tale mutazione (V34L) in omozigosi, quindi, rappresenterebbe un fattore protettivo contro trombosi venose.

 

►  Beta Fibrinogeno

Un polimorfismo presente nella regione promotore del gene del Beta Fibrinogeno (FGB), consistente in una transizione G->A in posizione -455 (-455G-A), è associato a livelli plasmatici elevati di Fibrinogeno.

 

►  PAI-1

L’Inibitore dell’Attivatore del Plasminogeno di tipo 1 (PAI-1) rappresenta il principale inibitore del processo di attivazione del plasminogeno nel sangue. E’ noto che esso contribuisce alla formazione del trombo e, conseguentemente, all’insorgenza e allo sviluppo di patologie cardiovascolari sia acute che croniche.

A livello della regione promotore del gene PAI-1 è presente un polimorfismo del tipo inserzione/delezione di una G (4G/5G). Alcuni studi hanno dimostrato che il genotipo 4G/5G è associato a livelli plasmatici elevati di PAI-1 con conseguente rischio di malattie coronariche e, nelle donne in gravidanza, aumentato rischio di preeclampsia.

►  HPA

La genotipizzazione dello Human Platelet Alloantigens (HPA) permette di distinguere le due forme alleliche Pl (A1) e Pl (A2) determinate dal polimorfismo Leu33Pro, consistente in una variazione nucleotidica da T (A1) a C (A2) in posizione 1565, esone 2 del gene ITGB3, con conseguente variazione aminoacidica Leu-> Pro a livello del codone 33.

Differenti studi hanno associato la presenza di almeno un allele Pl (A2) a stati di ipercoagulazione con conseguenti complicanze trombotiche venose.

 

►  CBS

La CBS (Cistationina Beta Sintetasi) è l’enzima responsabile della trans-sulfurazione dell’omocisteina. Il deficit dell’enzima determina aumento dell’omocisteina nel sangue e omocistinuria. E’ descritta una variante nell’esone 8 del gene, che presenta un’inserzione di 68 bp tra i nucleotidi 844-845; la presenza di questa variante (848ins68), in associazione al genotipo dell’MTHFR 677TT, determina un maggior rischio di occlusione arteriosa e venosa.

Lo studio delle varianti geniche di questi geni è indicata in soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa, donne che intendono assumere contraccettivi orali, soggetti diabetici, ma anche in donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza o donne con poliabortività Â. Studi recenti infatti si orientano verso una connessione tra la genetica dei fattori della coagulazione e i fenomeni di abortività.

Le donne sofferenti di trombofilia ereditaria, eccessiva coagulazione causata da un’anomalia genetica, sono infatti la categoria più a rischio di aborto in utero a gravidanza avanzata. Nella maggior parte dei casi la morte del feto è causata da alterazioni geniche di uno o più fattori della coagulazione del sangue che determinano l’istaurarsi di una trombosi plancentare, caratterizzata da un’ostruzione dei vasi sanguigni placentari. Da un punto di vista della trasmissione genetica, la maggior parte dei difetti trombotici si presenta in forma eterozigote e si trasmette con modalità autosomica dominante a penetranza incompleta. Le persone affette hanno una possibilità su due di trasmettere la predisposizione alla malattia ai figli, indipendentemente dal sesso. In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi o omozigosi per uno o più di questi geni è considerata predisponente all’aborto spontaneo.