cuoreNei Paesi occidentali le malattie cardiovascolari sono ancora la prima causa di morte e una delle principali cause di invalidità. Morte o invalidità sono dovute alla comparsa di un evento che può interessare il cuore (per la precisione il circolo coronarico) o il cervello, determinando rispettivamente un infarto o un ictus.

Tra le principali cause e/o fattori di rischio un ruolo di primaria importanza lo giocano l’età, il sesso maschile, il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, il fumo e lo stress, ma la chiara ricorrenza di queste patologie nella storia familiare degli individui (Ereditarietà) indica anche una chiara predisposizione genetica allo sviluppo di tutte le malattie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici. Negli ultimi anni, quindi, è sorta la necessità di identificare eventuali marcatori genetici di rischio cardiovascolare allo scopo di permettere lo sviluppo di nuove misure preventive e terapeutiche.

I geni, oggi noti, di suscettibilità agli eventi cardiovascolari presentano delle modifiche con una tale frequenza nella popolazione da essere considerate delle varianti polimorfiche. Ancora oggi non sono completamente conosciuti tutti i geni che determinano un aumentato rischio di malattia cardiaca ed è difficile “quantificare” il rischio relativo per i singoli polimorfismi che, insieme a fattori ambientali esterni, può migliorare la capacità predittiva del calcolo del rischio cardiovascolare.

Nel nostro laboratorio è possibile ricercare le mutazioni a livello dei seguenti geni:

►  ACE (Enzima Angiotensinogeno convertente)

A livello dell’introne 16 del gene ACE è presente un polimorfismo del tipo Inserzione/Delezione (I/D). Tale polimorfismo è dovuto alla presenza (allele I – Insertion) o assenza (allele D – Deletion) di una sequenza ripetuta Alu di 287 bp e può produrre tre differenti genotipi:

  1. II = Inserzione in omozigosi
  2. ID = Eterozigosi per Inserzione/Delezione
  3. DD = Delezione in omozigosi

Differenti studi hanno associato il genotipo DD con un incremento del rischio di patologie vascolari a causa di un conseguente aumento dei livelli plasmatici di ACE (doppi rispetto ai soggetti con genotipo II).

►  AGT (Angiotensinogeno)

Il gene AGT controlla la produzione di angiotensinogeno, una proteina che svolge un ruolo determinante nel sistema renina-angiotensina (RAS); tale sistema regola la pressione arteriosa e quindi la funzionalità cardiaca. In alcune persone il RAS è iperattivo e quindi provoca problemi al cuore e pressione arteriosa alta.

L’alterazione (mutazione) di una regione specifica del gene AGT è associata ad un elevato rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari e di alcune forme di ipertensione.  Il gene AGT, in una determinata regione, presenta due varianti (polimorfismo), denominate T edM. Quando è presente la variante T, l’aminoacido metionina è sostituita dall’aminoacido treonina nella posizione 235 del polipeptide angiotensinogeno, da cui la designazione M235T. Poichè ogni individuo eredita una copia del gene da ciascun genitore, egli potrà presentare due copie della variante T (individuo T/T omozigote), una copia di ciascuna delle due varianti (individuo T/M eterozigote) oppure due copie della variante M (individuo M/M omozigote).

La forma T235 del gene (cioè la presenza dell’aminoacido treonina) è associata ad un incremento del rischio di patologie a carico delle arterie cardiache e ad alcune forme di ipertensione: il test molecolare assume quindi un’importanza fondamentale nella diagnosi precoce delle malattie cardiovascolari.

Diversi studi hanno dimostrato che pazienti che presentano una forma alterata del gene AGT (genotipo T/T) hanno un rischio circa 3 volte maggiore di sviluppare patologie cardiovascolari, quali coronopatie, infarti miocardici, arteriosclerosi e cardiomiopatie ipertrofiche rispetto ai pazienti con il gene normale.

Il test molecolare inoltre identifica i soggetti che presentano una forma di ipertensione sodio-sensibile (pazienti con genotipo T/T). Questi pazienti possono quindi trarre notevoli benefici dall’applicazione di una strategia terapeutica che riduce l’apporto di sodio nella dieta, raggiungendo una significativa diminuizione della pressione arteriosa senza la necessità di ricorrere ad una terapia farmacologica. L’analisi del gene AGT può inoltre aiutare i medici ad individuare una adeguata terapia da adottare prevedendo la risposta dei pazienti ai trattamenti terapeutici con agenti antiipertensivi. Nei pazienti che presentano un genotipo T/T e T/M, a differenza di quelli con genotipo M/M, si osserva infatti un’evidente riduzione della pressione del sangue, sia sistolica che diastolica, in risposta all’uso di ACE-inibitori.

►  APOB (Apoliproteina B)

Le apolipoproteine sono delle proteine appartenenti ai complessi VLDL e LDL (Very Low Density Lipoproteins e Low Density Lipoproteins) e sono responsabili della solubilità dei lipidi nel sangue e del loro riassorbimento nelle cellule. In particolare, l’Apolipoproteina B-100 (Apo B-1000) è necessaria per la solubilità ed il riassorbimento del colesterolo. Il complesso Apo B-100-colesterolo viene riconosciuto dai recettori di membrana LDL e quindi riassorbito nelle cellule. Il gene che codifica l’Apo B-100 è soggetto a polimorfismi, tra i quali il più frequente (R3500Q) provoca una diminuizione dell’affinità del legame Apo B-100 – recettore LDL di membrana. L’Apo B-100 mutata resta libera nel sangue causando un’ipercolesterolemia ed un aumento del rischio di formazione di placche ostruttive.

La mutazione R3500Q inoltre è un importante fattore di rischio per lo sviluppo dell’arteriosclerosi precoce e delle deficienze coronariche arteriose (coronary artery disease, CAD). E’ stato dimostrato che il 3,5% dei casi di ipercolesterolemia ha come causa principale una mutazione sul gene Apo B-100. Questo tipo di mutazione è riconosciuta clinicamente anche come Familial Defective apolipoprotein B-100 (FDB). Studi su pazienti con FDB hanno dimostrato che il loro livello di colesterolo è mediamente di 8 mmol/l, mentre il valore normale è minore di 5,2 mmol/l.

La mutazione di questo gene, che si trova sul cromosoma 2, provoca nella proteina una sostituzione dell’aminoacido Arginina con una Glutamina in posizione 3500 (R3500Q); questo scambio fra aminoacidi ha come conseguenza un cambiamento della conformazione della struttura terziaria dell’Apo B-100, nella zona di riconoscimento per il recettore LDL. La diminuzione di affinità fra Apo B-100 e recettore LDL può essere superiore al 20% nei pazienti omozigoti. La prevalenza di questa mutazione nella popolazione caucasica varia da 1:700 a 1:500. Soria (1989) Proc Natl Acad Sci U S A 86,587

►  APOE (Apolipoproteina E)

Il gene Apoliproteina E (APOE) è situato sul cromosoma 19 e codifica per l’Apolipoproteina E (APOE), una proteina plasmatica, coinvolta nel trasporto del colesterolo, che si lega alla proteina amiloide e della quale esistono tre diverse forme: APOE2, APOE3 ed APOE4, codificate da tre diversi alleli (E2, E3 ed E4). Le apolipoproteine svolgono un ruolo fondamentale nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi e colesterolo.

L’APOE è stato uno dei primi marcatori genetici ad essere studiato come fattore di rischio per l’infarto del miocardio e studi effettuati su un’ampia popolazione di pazienti e relativo gruppo di controllo hanno confermato che i portatori dell’allele E4 presentano livelli più elevati di colesterolo totale e LDL e, quindi, hanno un rischio maggiore di patologie cardiovascolari. Recenti studi clinici hanno dimostrato che l’allele 4 (APOE4) è più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer rispetto a quelle sane. La presenza del genotipo APOE4, anche in eterozigosi, determinerebbe un aumento di circa 3 volte del rischio di sviluppare la malattia nelle forme ad esordio tardivo, familiari e sporadiche.

►  CETP (Cholesteryl ester transfer protein)

Il CETP è coinvolto nel metabolismo dei lipidi mediante il trasferimento di esteri del colestorolo dalle HDL alle lipoproteine ricche di trigliceridi, con conseguente riduzione dei livelli di HDL. Il polimorfismo dell’introne 1 del gene CETP G279A aumenta le concentrazioni del CETP e riduce i livelli di HDL a favore di LDL e VLDL. Altri due polimorfismi, G153A, localizzato nell’esone 15, eI405V, localizzato nell’esone 14 del gene CETP, sono anch’essi associati ad una aumentata attività plasmatica della proteina. Ridotti livelli di HDL sono associati ad un rischio di patologie cardiovascolari.

►  CYP7A1 (Colesterolo 7-alfa idrossilasi)

Il gene CYP7A1 codifica per la colesterolo 7α-idrossilasi, un enzima fondamentale nel metabolismo del colesterolo, in quanto catalizza il primo step nella biosintesi degli acidi biliari; una maggiore attività dell’enzima CYP7A1 si correla con minori livelli di colesterolo plasmatico. Il polimorfismo A-204C (in posizione -204 dal sito di inizio della trascrizione e -278 dal sito di inizio della traduzione), trovandosi nella regione del promotore del gene, si pensa possa modulare la trascrizione del gene CYP7A1 e, di conseguenza, l’indice del catabolismo del colesterolo. In particolare, il genotipo -204AA è associato con un’attività più alta dell’enzima rispetto al genotipo -204CC.